В 1533 г. председатель Королевской Аудиенсии епископ Себастьян де Фуэнлеаль озаботился вопросом об обучении индейцев Новой Испании латинскому языку. Преподавание было поручено монаху Ордена францисканцев Арнальдо де Басачо (Arnaldo de Bassacio). Обучение производилось при часовне Сан-Хосе монастыря Сан-Франсиско в Мехико, там же, где индейцев наставляли в основах христианской веры. Ввиду большого успеха этого предприятия, Фуэнлеаль 8 августа 1533 г. отправил послание королю Карлу V, где указывал на бо́льшие успехи индейцев в учении, по сравнению с испанцами, и на этом основании испрашивал финансирование в размере 200 песо золотом и потребного количества маиса. Средства требовались для содержания студентов и преподавателей, причём Фуэнлеаль писал о необходимости преподавания как латыни, так и науатля.
В 1534 г. попечитель индейцев в колонии (el custodio) — монах Хакобо де Тестера (Jacobo de Testera) предложил перевести училище для индейцев из Мехико в соседний Тлателолько и отрядил двух монахов в качестве преподавателей.
После создания вице-королевства Новая Испания, губернатор Антонио де Мендоса и епископ Мексики Хуан де Сумаррага постановили создать высшее учебное заведение исключительно для индейцев, разместив его в городе Сантьяго-Тлателолько. Торжественное открытие состоялось в день Богоявления — 6 января 1536 г.
